人工智能+蛋白质组学：药物研发的生物学底层变革(下)

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蛋白质是生物功能的主要体现者，它通过自身的一些活动，如修饰加工、转运定位、结构变化，以及蛋白质之间的相互作用等，控制和调控着生命体的许多活动。由于蛋白质组学能够在蛋白质水平上获得关于疾病发生发展、细胞代谢等过程的整体认识，因此也影响着药物研发的方方面面。


特别是人工智能+蛋白质组学的应用，将在药物的靶点确认、药物作用机制等研究方面发挥重要作用，甚至在受试者筛选、药物重定向、药物临床试验结果预测等方面也会有重大价值。笔者（注：西湖大学蛋白质组学大数据实验室负责人郭天南教授）在国际上首次提出“蛋白质组大数据”的概念，下篇主要探讨“人工智能+蛋白质组学”对药物研发带来的突破及相关技术问题。



新靶点的开发
与国内不同，国外制药公司非常重视开发新的药物靶点。目前已经发现的药物靶点约有500个， 而约40%的药物是以G蛋白偶联受体为靶点发现和设计的。郭天南教授正在同多个国际制药公司合作开发药物靶点。他认为，如果要找新的药物靶点，使用蛋白质组的方法将会非常有效。比如，他们已经通过测量恶性程度增加的大肠癌患者中病理组织的蛋白质组，找到了治疗大肠癌的潜在的新靶点。此外，其研究团队还在探索针对一些医学指征的新的药物靶点，寻找药物疗效的生物标记物。

药物活性分析

在药物活性测试的环节，如果加入人工智能+蛋白质组学，那么就可以更为准确地评价药物的活性，从药物相关的细胞试验中获得更多的信息。比如MTT试验，一般做法仅仅是检测细胞是否死亡；但如果细胞样品用来做蛋白质组分析，就可以对药物的活性有更深入的理解，甚至可以将这个细胞用几十、几百、或者数以千万计的药物处理后，分析蛋白质组的变化。这样对药物作用的理解就会完全不同。

受试者筛选

药物临床试验的失败有各种原因，人工智能+蛋白质组学可以应用于受试者筛选。如果能在受试者入组前将其蛋白质组先进行解析，排除既定药物靶点相关通路没有激活的受试者，那么药物临床试验的成功率有可能会大大提高。

药物临床试验结果预测

人工智能+蛋白质组学还可以用来预测临床试验结果。一般情况下，一个临床试验需要几个月完成，几个月之后才能评价结果的好坏。如果在用药之后，能够定期收集受试者的尿液和血液，针对有效者和无效者的生物样品蛋白质组建立机器学习模型，那就有可能对患者、某种治疗的疗效进行预判，缩短临床试验的时间。

药物的联合使用

很多肿瘤，如果只使用一种药物，很容易产生抵抗，通常需要两三个药联合使用，才能达到治疗的效果。但是众多组合如何选择？理论上，可以测定每个药物影响的蛋白质的数据，结合人工智能模型，来分析联合使用会影响什么样的通路，作出判断。笔者团队已经为各种各样的疾病，如肺癌、肝癌、胃癌等建立了蛋白质数据库。蛋白质数据库是个系统工程，数据库越全面，越能体现蛋白质组大数据的效力。一旦数据库足够大，那么就有可能对生物医药产生巨大且直接的价值。

人工智能+蛋白质组学可行性的技术保证

工欲善其事，必先利其器。人工智能+蛋白质组学的研究得以快速推进，与蛋白质组学分析技术的升级密切相关。主要升级包括三方面：采样技术、样本制备和分析速度。以前蛋白质组学分析的组织样本体积需要黄豆大小，如今采样量可以缩小到1毫克、甚至0.1毫克，都可达到同样的实验目的；以往一次蛋白质组研究能够分析1000~3000个蛋白质，如今通过技术优化，可以一次性分析上万个蛋白质。此外，一个很重要的进展是，研究团队开发了基于压力循环技术的临床样本的多肽制备方法，可以从1立方毫米（1～2毫克）的临床组织样品中提取50～200微克的多肽，满足上百次质谱分析的用量，从而大大降低了临床病理组织的储存成本。

将来更需要分子水平的大数据

通常所说的大数据，如病例资料、图像资料、免疫组化、超声、心电图的数据等，主要是文本、影像、声音层面的数据。事实上，在分子层面上更需要大数据。一个细胞中就包含数万个蛋白质，并且所有蛋白质都处于不停地生成和降解当中。对于这样一个复杂的微如何保养眼部皮肤的分子世界，目前人类所了解的信息仍然太少。


蛋白质组学研究就可以在这个微如何保养眼部皮肤世界中通过测量大量的数据，来理解我们现在不能够理解的跟健康相关的现象、疾病的征兆、最佳治疗药物的选择等等。这有可能完全颠覆社会和大众对健康的理解和对疾病的管控。如果蛋白质组学研究的数据足够丰富，那么人类大健康就进入了另外一个全新的层面和不同的维度。


此外，病理学上更需要分子水平的大数据来协助疾病诊断。笔者认为，对疾病的理解，以前中医最传统的是望闻问切。后来，西方医学通过解剖实验，发现了各种器官，并且如何保养眼部皮肤察出咳嗽的同时肺部存在着问题，再后来发明了显微镜，可以看到光滑的皮肤实际上是由无数个细胞组成，发展了现代病理学。现在的病理诊断主要依赖于细胞水平的形态学检测。





新冠病人的睾丸组织切片以及组织内明显下调的蛋白及相关通路示意图


左图是因新冠去世的患者的睾丸病理切片，可以看出间质细胞的个数在新冠患者中减少。右图是增加了蛋白质组学研究后，可以看到的分子水平的改变。很多在病理学上看来是相近或一样的病理状态，我们通过蛋白质组学就可以发现一些重要的性感小护士，准确地说，即在蛋白质水平上会比细胞水平看到得更早、更明显，且“分辨率”更高。分子水平的大数据同时对药物研发大有帮助。一般来说，很难只通过病理分析来选择治疗药物。但如果能了解了分子水平的改变，就可以找到药物靶点。

小结

蛋白质组学的研究，最近受到的重视程度越来越高。2018年，科技部组织了国际大科学计划，在全国范围内提交申请的500多个项目中，只有3个项目入选为国际大科学计划的第一批项目，其中就包含中国科学院院士贺福初教授领导的人类蛋白质组计划2.0和蛋白质组驱动的精准医学项目。展望未来，笔者认为，大健康未必只是关乎健康的事情，它同时存在于人工智能的方法应用范围之内。如果可以将大健康与人工智能结合起来，不管从学术角度，从生物学原理的必要性角度，还是从市场、社会的需求来说，都将是时代的大趋势。 （本文由智药邦侯小龙整理）

文｜郭天南

来源｜中国医药报